Довоенные годы крейсер провел на Тихом океана в составе 6 дивизии, однако в 1938 его переводят в Карибс­кое море. После начала войны в Европе он участвует в Нейтральном патруле. Однако в начале 1940 его сменяет «Уичита», а «Сан-Фран­циско» отправляется в Пирл-Харбор, так как он переведен в 6 ди­визию. Во время японского налета крейсер ремонтировался на верфи Пирл-Харбора, но избежал повреждений. Ремонт был прекращен, и крейсер в составе ОС 14 вместе с авианосцем «Саратога» попытал­ся доставить подкрепления на Уэйк. После этого «Сан-Франциско» в составе ОС 11 прикрывал перевозки войск между Панамой и юж­ными районами Тихого океана. Позднее ОС 11 было передано флоту АНЗАК для удара по Рабаулу. Но 20 февраля японцы обнаружили эскадру союзников, и начался бой между авианосной и базовой авиа­цией, в котором японцы потеряли 16 самолетов. Но операция была отменена. После того, как в начале марта японцы высадились в Лаэ на Новой Гвинее, ОС 11 и ОС 17 совместно атаковали их. В апреле крейсер прикрывал конвои, следующие между Соединенными Шта­тами и Австралией. Когда американцы высадились на Гуадалканале, «Сан-Франциско» входил в состав ОС 61, приданного Группе Авиа­ционной Поддержки. 7 августе он стал флагманом группы крейсе­ров, приданных ОС 18. В конце августе «Сан-Франциско» участвует в бое у Восточных Соломоновых островов, а в октябре в составе ОС 64 — в бою у мыса Эсперанс. Там он помогает потопить эсминец «Фубуки». В том же месяце крейсер участвует в бою у островов Сайта Крус. 12 ноября возле Лунга Пойнт в крейсер врезался по­врежденный японский торпедоносец, уничтоживший кормовой КДП, 16 человек погибли, 29 были ранены. В ночь на 13 ноября крейсер участвует в бою у Гуадалканала. Крейсер получил 45 попаданий, причинивших тяжелые повреждения. Погибли 77 человек, в том чис­ле контр-адмирал Каллахэн и командир корабля капитан 1 ранга Янг. Когда на следующий день был торпедирован и потоплен «Джюно», его обломки засыпали «Сан-Франциско», и погиб еще 1 чело­век. Однако поврежденный крейсер вернулся в США для ремонта на верфи Мэр Айленд. В феврале 1943 «Сан-Франциско» сопро­вождает конвой в Нумеа, а в апреле отправляется на Алеутские ост­рова. Там он действует 4,5 месяца в составе ОС 16, обстреливает Атту и Кыску. Потом он снова возвращается на юг и в составе ОЕ 14.2.1 в начале октября наносит удар по Уэйку. В ноябре он уча­ствует в операциях на островах Гилберта, обеспечивает огневую под­держку десанта на Макин. В декабре крейсер действует у Кваджеллейна. В 1944 «Сан-Франциско» входит в состав ОС 58 и участвует в боях у Кваджеллейна, Холландии, Сайпана, Гуама, в бою в Филип­пинском море. В июле он уходит на ремонт в США и возвращается в строй только в конце октября. В конце ноября крейсер приходит на Улити и становится флагманом 6 дивизии. Он участвует в опера­циях на Филиппинах, в Южно-Китайском море, островах Бонин, Иводзиме. «Сан-Франциско» прикрывает высадку на Окинаву, после чего возвращается на Филиппины. После окончания войны крейсер дей­ствует в Китае и Корее. В годы войны «Сан-Франциско» заслужил благодарность президента и 17 боевых звезд.